Holby City fue creada por Tony McHale y Mal Young y ha contado con la participación de actores como Michael Fassbender, Peter Wingfield, Susannah York, Ray Stevenson, Kelly Adams, Kip Gamblin, Hannah Waterman, Tom Ellis, Lisa Faulkner, Barnaby Kay, Miranda Raison, Chris Coghill, Kym Marsh, Alison King, Andrew Lincoln, Emma Samms, Robert East, Lizzy McInnerny, Olivia Hallinan, Dominic Rowan, Rachel Stevens, Iddo Goldberg, Scott Adkins, Jack O'Connell, Larissa Wilson, Ian Aspinall, David Schofield, Georgina Leonidas, Lee Mead, Lee Ryan, Paula Wilcox, Joseph Marcell, Peter Jones, Michelle Forbes, Luke Mably, Ron Moody,[1]​ Hannah Waterman, Victoria Atkin,[2]​ Richard Henders, Andi Osho,[3]​ John Savident,[4]​ Helen Flanagan,[5]​ entre otros... Holby City sigue la vida de los profesionales del departamento médico y auxiliar del Hospital Holby General.

Con el transcurso del tiempo nuevos personajes han sido introducidos a la serie y otros se han ido, durante todas las temporadas la serie siempre presenta a un máximo de 15 personajes principales.

Más tarde la doctora Tara murió debido a un aneurisma y al equipo se le unieron los doctores en entrenamiento Arthur Digby, Gemma Wilde y Harry Tressler aunque Gemma decide irse al equipo luego se les unen el anestesista Edward Campbell el esposo de Serena,, la estudiante de medicina Zosia March junto a su padre el neurocirujano Guy Self y la directora de enfermería Colette Sheward.

La undécima temporada mostró un montaje o songstages de segmentos convertidos en un estándar en cada episodios, introducido por McHale, como medio para la modernización del programa.

Aunque en un primer momento McHale había pensado en pedir piezas originales, las limitaciones presupuestarias imposibilitaron esta opción y tuvo que usar música ya existente.