Cuando este falleció en 1627 se hizo tutor de sus dos hermanos menores, Otón y Ernesto Casimiro.

El rey sueco Gustavo Adolfo de Suecia llegó al Rin a finales de ese mismo año; Guillermo Luis y su hermano se unieron a él y declararon la guerra al emperador.

Los estados protestantes se reunieron luego en Heilbronn, donde los tres hermanos Nassau tomaron partido por Suecia, a quien representaba su canciller, Axel Oxenstierna.

Los suecos se apoderaron del territorio, que no devolvieron a los Nassau.

Guillermo Luis rubricó la alianza francesa que había firmado ya su hermano el 7 de junio.

Ante el avance del ejército imperial, los Nassau decidieron dejar en lugar seguro en Fráncfort sus archivos y retirarse a Kirchheim.

Guillermo Luis participó en una nueva reunión de los estados protestantes y sus aliados que se celebró en Fráncfort en 1635.

Bernardo fue vencido en agosto en Fráncfort y tuvo que replegarse a Metz.

Guillermo Luis y Ernesto lo acompañaron, mientras que Juan prefirió exiliarse en Estrasburgo.

Guillermo Luis, encargó algunos cuadros al pintor Henrich Dors de Altweilnau.