Su importancia religiosa proviene de los reportes escatológicos sobre la mezquita y acontecimientos históricos asociados con ella.

A medida que la comunidad musulmana crecía, el califa omeya al-Walid I (r. 705-715) confiscó el resto de la catedral para uso musulmán y devolvió a los cristianos otras propiedades de la ciudad como compensación.

Damasco fue la capital del estado arameo Aram-Damasco y se dedicó un gran templo a Hadad, el dios de los truenos y la lluvia, donde actualmente se encuentra la Mezquita de los Omeya.

Por lo tanto, los romanos encargaron reconfigurar y ampliar el templo al arquitecto Apolodoro, quien ejecutó un nuevo diseño.

La puerta oriental del patio se amplió durante el gobierno de Septimio Severo (193-211).

El sexto califa omeya, al-Walid I (705-11), comenzó la construcción de una mezquita donde se encontraba la catedral bizantina en 706.

Al-Walid, quien supervisó personalmente el proyecto, destruyó la mayor parte de la catedral, incluyendo la musalla.

[4]​[5]​ Según el historiador persa del siglo X Ibn al-Faqih, se gastaron entre 600.000 y un millón de dinares en las obras.

Unos años más tarde, su visir, Abu Nasr Ahmad ibn Fadl, restauró la cúpula central con una forma más espectacular y los mosaicos omeyas originales se recuperaron, así como el pórtico norte (riwaq) fue reconstruido.

Mientras que el conflicto entre Damasco y los cruzados se intensificaba a mediados del siglo XII, la mezquita fue usada como efecto llamada de los musulmanes para defender la ciudad y que Jerusalén volviera a manos musulmanas.

El viajero musulmán Ibn Jubayr escribió que la mezquita contuvo varios estudios coránicos.

Sin embargo, los mamelucos, dirigidos por Qutuz y Baibars, le arretabaron el control de la ciudad ese mismo año.

En 1270, Baibars, convertido en sultán, ordenó la restauración de la mezquita, especialmente su mármol, mosaicos y dorados.

Los mosaicos influyeron en gran medida la arquitectura mameluca de Siria y Egipto.

No obstante, las catapultas fueron destruidas antes de que pudieran ser instaladas en el templo islámico.

[8]​ El virrey mameluco de Siria, Tankiz, llevó a cabo restauraciones en la mezquita entre 1326-28.

El astrónomo árabe Ibn al-Shatir trabajó como jefe muwaqqit y almuédano de la mezquita desde 1332 hasta su muerte en 1376.

Erigió un gran reloj de sol en el minarete norte en 1371, hoy perdido, aunque se instaló una réplica.

Un minarete suroccidental se añadió a la mezquita en 1488 durante el gobierno del sultán mameluco Qaitbey.

El fuego comenzó cuando un trabajador se encontraba fumando su cachimba (pipa de agua).

[15]​ Los muros externos provienen del antiguo templo de las épocas aramea y romana.

Asimismo, se conservan en buen estado algunas columnas del templo, principalmente en la parte oeste, en la plaza enfrente de la mezquita.

Tiene cuatro puertas, una cúpula y tres minaretes, estos últimos construidos posteriormente en un estilo diferente.

Su planta combina la disposición hipóstila, reaprovechando muchas columnas romanas, con una nave central que conduce al mihrab.

También fue edificada por el califa Walid I, diez años después, la Djami al-Kabir o Gran Mezquita de Alepo, que fue restaurada en 2005 y luce nuevamente en todo su esplendor.

En el año 2013, durante la Guerra Civil de Siria, fue destruida y actualmente no se ha restaurado.

[16]​[17]​[18]​ Una tradición cristiana que data del siglo VI desarrolló una asociación entre la antigua estructura de la catedral y Juan el Bautista.

[24]​ Según un hadiz relatado por Muslim ibn al-Hajjaj, la Gran Mezquita de Damasco es el lugar donde Jesús descenderá del cielo en su Segunda Venida, apareciendo en un «alminar blanco».

[25]​[26]​ La mayoría de teólogos musulmanes interpretan este pasaje como simbólico más que literal.