Tras realizar estudios en la Universidad de Bolonia, obtuvo la licenciatura en Economía y Comercio.

Luego comenzó a trabajar en la región Emilia-Romaña, pero al cabo de unos años abandonó este trabajo para convertirse en asesor fiscal.

Cuando Prodi asumió la presidencia de la Comisión Europea en 1999, Santagata lo sucedió en Bruselas.

[3]​ En 2006, fue el coordinador principal de la campaña electoral de Prodi en las elecciones generales, que Prodi ganó por estrecho margen contra el centro derecha liderado por Silvio Berlusconi.

En diciembre, tras la retirada de Pisapia y la disolución del PC, Santagata fundó el Área Cívica, un partido progresista compuesto principalmente por ex olivistas, una facción de los leales a Prodi dentro de la Democracia es Libertad-La Margarita y, posteriormente, del Partido Democrático.