El Giro de Lombardía 1981, la 75.ª edición de esta clásica ciclista, se disputó el 17 de octubre de 1981, con un recorrido de 253 km entre Milán y Como.

El vencedor final fue el holandés Hennie Kuiper, por delante de los italianos Moreno Argentin y Alfredo Chinetti.