El Giro de Lombardía 1980, la 74.ª edición de esta clásica ciclista, se disputó el 18 de octubre de 1980, con un recorrido de 253 km entre Milán y Como.

El vencedor final fue el belga Alfons De Wolf, por delante del italiano Alfredo Chinetti y al tambiçen belga Ludo Peeters.