A los 17 años, tras algunas dudas entre el estudio de la arquitectura y la pintura, Dufrénoy decidió convertirse en pintor.
Sus primeras obras, que comenzó a mostrar en 1895, estuvieron muy influenciadas por el impresionismo.
En 1902 realizó su primer viaje a Venecia, lugar del que se enamoró y al que volvería casi todos los años hasta 1939, excepto durante la Primera Guerra Mundial.
Descubrió a los grandes maestros venecianos Tiziano, Tintoretto y el Veronés.
En 1905 viajó a Italia para pintar con su amigo Pierre Girieud.
Después de que Druet cerrara en 1934, su galerista principal fue Katia Granoff.