Drouillard comenzó trabajando junto a su padre, labrándose una gran reputación como cazador, traductor y guía del territorio inexplorado norteamericano.
Por ello, fue una pieza clave a la hora de establecer relaciones diplomáticas euro-estadounidenses con los indígenas.
Tras pasar por un juicio y ser brevemente encarcelado junto a Manuel Lisa por el asesinato del explorador que había desertado en la expedición de 1807, desde 1809 trabajó asiduamente para la Missouri Fur Company, recién fundada por el propio Lisa, con quién probablemente acabase por fraguar una buena amistad.
La compañía fue creada como un trust temporal por fundadores, diseñada para concluir o reorganizarse pasados tres años, hecho que Drouillard nunca viviría para ver.
Pese a ello, Drouillard nunca se recuperó de lo sucedido y escribió una carta a su familia apenado y dolido por los infortunios de la expedición, lamentando enormemente el haber disparado y abatido a otro hombre, pero subrayando que había sido una obligación propia de su cargo.
El argumento más aceptado es que fueron indios Pies Negros o Gros Ventres.
[3] Curiosamente, el mismo año murieron en extrañas condiciones varios miembros y compañeros de alto rango de sus anteriores expediciones, como Benito Vázquez o el propio Meriwether Lewis.