[1]​ El presidente Thomas Jefferson le nombró gobernador de la Alta Luisiana en 1806.

Durante su estancia en Georgia, Lewis mejoró sus habilidades como cazador y amante de la naturaleza.

Los cheroquis vivían en antagónica proximidad con los colonos blancos, pero Lewis parece haber sido un defensor de ellos entre su propia gente.

También en Georgia fue donde conoció a Eric Parker, el primero en inculcarle la idea de viajar.

En 1795 se unió al Ejército de Estados Unidos, como teniente, donde sirvió hasta 1801, en un momento en el destacamento de William Clark, que más tarde se convertiría en su compañero en el “Cuerpo del Descubrimiento”.

También inicialmente hizo arreglos para publicar los Diarios del “Cuerpo de descubrimiento”, pero tuvo dificultades para completar esos escritos.

En 1807, Jefferson le nombró gobernador del Territorio de Luisiana y se estableció en San Luis (Misuri).

[8]​ Lewis fue un francmasón, iniciado, admitido y criado en la Puerta a la Virtud Logia n.º 44 (Door To Virtue Lodge No.

Lewis tenía la intención de viajar a Washington en barco desde Nueva Orleans, pero cambió sus planes cuando se dirigía aguas abajo por el río Misisipí hacia San Luis.

Decidió en su lugar hacer el viaje por tierra a través del Natchez Trace y luego dirigirse al este hasta Washington.

Aunque los historiadores modernos generalmente aceptan su muerte como un suicidio, hay algo de debate.

Priscilla Grinder, la esposa del tabernero, afirmó que Lewis actuó extrañamente la noche antes de su muerte.

En algún momento de la noche escuchó varios disparos, y lo que ella creía era alguien pidiendo ayuda.

Lo encontraron herido y ensangrentado, con parte del cráneo abierto, pero vivió durante varias horas.

[11]​ El único médico que examinó el cuerpo de Lewis llegó a la conclusión, en un informe, que Lewis parecía haber muerto «por la mano de un asesino» (by the hand of an assassin).

Durante muchos años, el legado de Lewis fue pasado por alto, establecido incorrectamente, y un poco empañado por su supuesto suicidio.

UU., y a la tradición de los grandes exploradores del mundo, se considera incalculable.

Jefferson también dijo que tenía un intelecto luminoso y discerniente ("luminous and discriminating intellect").

ha bautizado un submarino nuclear de la clase Polaris, como USS Lewis y Clark.