Schleck inició la temporada 2006 con un quinto puesto en la París-Niza, a 1'22" del ganador, Floyd Landis.

Para completar la semana de las Ardenas, fue cuarto en la Flecha Valona y séptimo en la Lieja-Bastogne-Lieja.

Asimismo, para acabar la temporada fue séptimo en el Giro de Lombardía y 3º en la general del UCI Pro Tour.

No pudo brillar ni en el Critérium Internacional ni en la Vuelta al País Vasco, y en la Amstel Gold Race, en la que partía como último ganador, sufrió una caída a algo más de 40 km del final que le impidió luchar por la victoria, relegándole al 10º puesto.

Fue séptimo en la Flecha Valona tres días después y llegaba como uno de los máximos favoritos a la Lieja-Bastogne-Lieja.

Ganó una bonita etapa en la Vuelta a Suiza, consiguiendo también el maillot de líder, pero solo pudo acabar séptimo.

Fränk sufrió varias caídas en la París-Niza y no pudo terminar la carrera, aunque había sido quinto en la etapa con final en el Mont Ventoux.

No quiso disputar la Flecha Valona, pero estuvo en las posiciones delanteras de la Lieja-Bastoña-Lieja junto a su hermano.

Le arrebató el maillot amarillo al ciclista australiano seis días después, en la etapa con final en Prato Nevoso, y lo mantuvo tres días hasta que su compañero de equipo Carlos Sastre ganó la etapa con final en Alpe d'Huez y se aupó al liderato.

[1]​ No obstante, Fränk negó cualquier práctica dopante y pudo participar en la carrera, después de que la policía italiana no encontrase ninguna sustancia sospechosa tras registrar, una vez conocida la noticia, el hotel donde se alojaba la selección de Luxemburgo.

El 19 de abril, al intentar repetir su victoria del 2006 en la Amstel Gold, Schleck se estrelló junto con Matthew Lloyd.

Fue llevado al hospital con una conmoción cerebral, pero fue dado de alta esa misma noche.

Pero la relación entre Frank y el propietario de equipo Flavio Becca se fue deteriorando a lo largo de ese período y 10 días antes se le comunicó que no regresaría al equipo quedando despedido.

Sin embargo una lesión de rodilla que sufrió tras una caída en la Lieja-Bastoña-Lieja le impidió llegar a tiempo para la salida en Utrecht, perdiéndose así la ronda gala.