Procedente de una ilustre familia del patriciado cremonense, su padre Giovan Battista Sfondrati se trasladó a Milán en 1487 en tiempos del duque Gian Galeazzo Sforza, y destacado en la profesión de la jurisprudencia, llegó a ser senador del ducado y embajador al servicio de Ludovico el moro; de su matrimonio con Margherita Homodeo tuvo al menos tres hijos: Francesco, de quien venimos hablando, Niccolò, y Giulia, que tras quedar viuda entró en religión y murió en olor de santidad.
Siguiendo la profesión paterna, Francesco se doctoró en Derecho por la Universidad de Pavía en 1520, y posteriormente fue profesor de esta misma materia en Padua, Pavia, Bolonia, Roma y Turín.
De su matrimonio con Anna Visconti, de la reputada familia Visconti, tuvo siete hijos: Aurelia, Lavinia, Giulia, Niccolò, que llegó a ser papa, Paola y Paolo.
Transferido a la diócesis de Capaccio (1547) y Cremona (1549), ofició también como legado en Alemania y como cardenal elector en el cónclave de 1549-50 en que fue elegido Julio III.
Dejó escritas varias obras de temática jurídica y un poema heroico titulado "De raptu Helenae".