Se casó con Harding, un poco más joven que ella, cuando era editor de un periódico en Ohio, y fue reconocida como el cerebro detrás del negocio.

Conocida como La Duquesa, se adaptó bien a la Casa Blanca, donde ofreció fiestas notablemente elegantes.

En 1905, Florence necesitó cirugía de emergencia por una nefritis ('riñón flotante'), y fue tratada por el doctor homéopata Charles E. Sawyer.

Florence le brindó un apoyo entusiasta, aparentemente influida por la actriz de Washington "Madame Marcia" Champrey, quien pronosticó correctamente que Warren se convertiría en presidente, pero añadió que moriría en el cargo.

Cuando Madame Curie visitó la Casa Blanca, Florence la alabó como ejemplo de una triunfadora profesional que era también una mujer solidaria.

Como anfitriona de la Casa Blanca, Florence organizó fiestas muy elegantes, donde su marido se refería a ella como La Duquesa.

Florence fue con los tiempos: voló en aviones, lanzó modas nuevas como la banda de seda al cuello, mostraba películas después de la cena, e incluso sirviendo alcohol discretamente a los invitados durante la Prohibición.

En esta gira, Warren había estado bajo el cuidado de Charles Sawyer, quien se cree que diagnosticó mal la condición del presidente, y al administrarle estimulantes provocó su ataque al corazón fatal.

Florence tenía intención de empezar una nueva vida en Washington, y planeaba un viaje a Europa.