Nació en Prato (Toscana), fruto de la relación del pintor Fra Filippo Lippi con la novicia Lucrezia Buti.
Sus primeros trabajos se parecen en gran medida a los de Botticelli, pero con menor sensibilidad y sutileza.
Finalmente, el estilo de Lippi evolucionó hacia trazos más personales y efectivos durante los años 1480-1485.
Poco después (probablemente en 1483-1484) se le encargó finalizar la decoración de la Brancacci en la iglesia de Santa Maria del Carmine en Florencia, cuyo autor, Masaccio no había podido completar al verse sorprendido por la muerte en 1428.
Durante esos años, Piero di Francesco del Pugliese le encargó pintar el retablo con la Aparición de la Virgen a San Bernardo, en la actualidad en la Badia Fiorentina, Florencia.
De este modo, creó un estilo "animado", misterioso, fantástico, pero también inquietante, disfrazando la irrealidad en pesadilla.
Lippi retrató con esta técnica, verdugos despiadados con rostros deformadamente sombríos, encolerizados contra los santos.