Tuvo estrecha relación con la reina Isabel I de Castilla, a cuyo lado estuvo en sus últimos momentos, siendo uno de los testigos que firmó el testamento real.Una vez fallecida, fue nombrado consejero de su esposo, Fernando el Católico.Su compromiso con la familia real le llevó a ser uno de los eclesiásticos que más combatió para la sucesión de Juana I de Castilla y, muerto Fernando, apoyó decididamente a Carlos I que lo mantuvo como consejero.Ocupó esta dignidad hasta 1511, y un año después fue designado para la diócesis de Sigüenza, en la cual se encontraba cuando en 1525 Carlos I le nombró Virrey de Cataluña y capitán general en dicho territorio, Cerdaña y Rosellón.Finalmente en 1532 fue nombrado arzobispo de Zaragoza, aunque jamás visitó la ciudad.
Mausoleo de don Fadrique de Portugal, catedral de Santa María de Sigüenza, España.
