[3] Elegido pontífice gracias al apoyo del rey germano Odoacro, su primer acto fue negar el "Henotikon" o "acto de unión", un edicto que el emperador bizantino Zenón había promulgado en 482 en el que intentaba llegar a una solución de compromiso entre el monofisismo y la doctrina considerada ortodoxa emanada del Concilio de Calcedonia.
A continuación envió una delegación de dos obispos a Constantinopla para intentar convencer al inspirador del citado edicto, el patriarca Acacio, para que lo rechazara y para que anulara el nombramiento de patriarca de Alejandría, el monofisita Pedro el Notario, quien había ocupado dicha sede patriarcal tras la deposición del anterior patriarca, más cercano a los postulados romanos.
Félix III convocó en respuesta un concilio que, en 484, excomulgó al patriarca Acacio, quien a su vez respondió borrando el nombre del papa de los dípticos litúrgicos lo que equivale a la excomunión del pontífice.
Se inicia así el Cisma acaciano que dividirá la Iglesia durante los siguientes 35 años.
Félix convoca un sínodo en 487 en el que se fijan las condiciones en que se permite el retorno de estos cristianos a la Iglesia romana.