Antes de la construcción del edificio actual, hasta finales del siglo XIX existieron hasta tres estaciones que conectaban Fráncfort con el oeste, norte y sur de Alemania.
Durante la Segunda Guerra Mundial el edificio resultó parcialmente dañado, sobre todo los techos acristalados que cubren los andenes.
Tras la reunificación alemana, a partir de 1994 las instalaciones son operadas por la compañía Deutsche Bahn (DB).
Hermann Eggert fue el arquitecto que construyó desde 1883 a 1888 la estación original, considerada como su obra más importante en estilo neorrenacentista; la fachada oriental del vestíbulo principal cuenta con un gran reloj flanqueado por dos estatuas que simbolizan el día y la noche.
En la parte superior del reloj aparecen la palabra Hauptbahnhof (y el logo de la Deutsche Bahn, colocado con posterioridad).