Su padre, el matemático Giorgio Letta, es profesor emérito en la Universidad de Pisa, y su tío, Gianni Letta, fue uno de los hombres más próximos al fallecido líder del centroderecha italiano, Silvio Berlusconi.

Tras la dimisión de Walter Veltroni como líder del Partido Democrático, apoya a Pier Luigi Bersani como secretario general tras el liderazgo transitorio de Dario Franceschini, siendo nombrado vicesecretario general del partido.

Un mes después, tras la dimisión de Pier Luigi Bersani como secretario general del Partido Democrático ante la imposibilidad de formar gobierno, Enrico Letta cesa como vicesecretario general junto con toda la ejecutiva.

[4]​ Abogó por más mercado libre, una estricta disciplina presupuestaria y un importante plan de privatizaciones.

También se opone a la entrada del PD en el Partido de los Socialistas Europeos.