De Nicola, penalista de reconocido prestigio, fue elegido como diputado por primera vez en 1909 y ocupó diversos cargos gubernamentales de segundo nivel hasta la llegada del fascismo, momento en que optó por retirarse de la vida política a pesar de ser nombrado senador por el rey Víctor Manuel III en 1926 (nunca llegó a tomar parte en los trabajos de la Cámara).

Después de 1943, con la caída del fascismo, es muy probable que Enrico De Nicola ejerciese un papel determinante en el nombramiento del príncipe Humberto, heredero del trono, como "Lugarteniente del Reino", cargo que convirtió al príncipe en jefe de Estado de facto.

El 25 de junio de 1947, De Nicola presentó su renuncia la jefatura del Estado, pero fue reelegido al día siguiente por la Asamblea Constituyente “por los signos de nobleza y humanidad expresados en sus actos”.

Enrico De Nicola, renunció a presentarse como candidato a la primera elección constitucional que tuvo lugar en mayo de aquel año y en la que resultó elegido Luigi Einaudi.

Posteriormente fue elegido presidente del Senado italiano y del Tribunal Constitucional.