El interés de Blackwell por la medicina surgió después de que una amiga se enfermara y comentara que, si una doctora la hubiera atendido, tal vez no habría sufrido tanto.

Blackwell comenzó a postularse para las facultades de medicina e inmediatamente comenzó a soportar el prejuicio contra su sexo que persistiría durante toda su carrera.

En 1847, Blackwell se convirtió en la primera mujer en asistir a una escuela de medicina en los Estados Unidos.

La tesis de Blackwell sobre la fiebre tifoidea, publicada en 1849 en el Buffalo Medical Journal, poco después de graduarse, fue el primer artículo médico publicado por una estudiante en los Estados Unidos.

Blackwell también fundó la Enfermería para Mujeres y Niños de Nueva York con su hermana Emily Blackwell en 1857, y comenzó a dar conferencias al público femenino sobre la importancia de educar a las niñas.

Su familia tenía suficiente capacidad económica como para pagar la educación a todos sus hijos.

Por ejemplo, en lugar de golpear a los niños por su mal comportamiento, Barbara Blackwell registró sus infracciones en un libro negro.

Si las infracciones se acumulaban, los niños serían exiliados al desván durante la cena.

Elizabeth no solo tenía una institutriz, sino también tutores privados para complementar su desarrollo intelectual.

Cuando Blackwell tenía 17 años, su padre falleció, dejando a la familia con muy poco dinero.

Con diecisiete años Blackwell, tras fallecer su padre, abrió con sus hermanas una escuela para aliviar la apurada situación financiera en que quedó la familia.

También ejerció como maestra privada, y del congregacionalismo se convirtió al unitarismo.

Ella creía que los juegos de cortejo eran tontos y en su juventud rechazó a varios pretendientes.

De hecho, su publicación de 1878 Counsel to Parents on the Moral Education of their Childrens in Relation to Sex se basó en buena parte en sus conversaciones con Sachs.

[15]​[16]​ Ese año, mientras se encontraba de vacaciones en Kilmun, Escocia sufrió una grave caída por las escaleras que la dejó discapacitada física y mentalmente.