En los primeros 60 era muy conocido por sus cuadros, collages, y fotografías, y por su relación con el grupo de la galería Ferus, que incluía artistas como Robert Irwin, Edward Moses, Ken Price, and Edward Kienholz.

En 2006, Ruscha fue nombrado administrador del Museo de Arte Contemporáneo MoCA en Los Ángeles junto con Susan Gersh y David Johnson.

En un viaje por Europa en 1961 Ruscha descubrió más trabajos de Johns, Robert Rauschenberg, R. A. Bertelli y Sir John Everett Millais(Ophelia ).

Ruscha terminó Large Trademark with Eight Spotlights en 1961, un día después de graduarse.

Entre sus primeras obras (Su, Sweetwater, Vicksburg) esta es la más conocida y ejemplifica el interés de Ruscha en la cultura popular, los letreros y los anuncios que continuarán nutriendo su trabajo a lo largo de su carrera.

Cuando se le ha preguntado de dónde sacaba esta inspiración para sus obras, Ruscha responde "Bueno, simplemente se me ocurren, a veces la gente dice algo y yo lo escribo y más tarde lo pinto.