Fue su director y dueño desde su adquisición a su fundador Alfonso Villegas, en 1913, hasta su muerte en 1974.

Durante su gobierno estalló la Segunda Guerra Mundial, y logró mantener a Colombia al margen del conflicto internacional.

[7]​ Se le considera como uno de los grandes humanistas del siglo XX en Colombia.

Santos envió colaboraciones al periódico desde Europa, publicando desde el segudo número del tabloide.

Santos participó en la formación del movimiento de coalición Unión Republicana, liderada por el político conservador Carlos Eugenio Restrepo, y en asocio con su colega periodista Luis Cano Villegas (director de El Espectador).

En 1914, Santos apoyó la candidatura del republicano Nicolás Esguerra, quien fue derrotado por el conservador José Vicente Concha, y luego en 1918 la candidatura del poeta conservador Guillermo Valencia (representante de la disidencia conservadora), quien fue derrotado por el oficialista Marco Fidel Suárez, curtido excanciller de Colombia.En 1921, con la designación presidencial del conservador Jorge Holguín como sucesor de Suárez -quien se vio obligado a renunciar por sus problemas de gobernabilidad y su avanzada edad-, Santos se apartó del republicanismo y desde El Tiempo buscó finalizar ese proyecto político, regresando oficialmente al Partido Liberal ése mismo año.

[15]​ El presidente electo Pedro Nel Ospina lo nombró delegado en Washington poniéndose al servicio del embajador Enrique Olaya Herrera, donde permaneció por ocho años, tras la confirmación en el cargo por parte del también conservador Miguel Abadía Méndez; Santos permaneció en Estados Unidos hasta su regreso al país para las elecciones presidenciales de 1930.

[15]​ Debido a su prestigio como periodista, fue designado director de la campaña electoral del exembajador Olaya Herrera, quien fue elegido presidente.

Santos resultó elegido presidente, pues el partido conservador se había negado a participar de la contienda electoral, gracias a un veto electoral que el líder del partido, Laureano Gómez, impuso a su partido desde 1934, alegando falta de garantías de seguridad y electorales para los conservadores.

Dos hermanas del político liberal Julio César Turbay, fallecieron en el accidente.

[21]​[22]​ Su gobierno fue llamado "la Gran Pausa", en contraposición a la Revolución en Marcha, de la administración anterior de López Pumarejo, ya que congeló las medidas progresistas para contentar a la Iglesia Católica, el Partido Conservador y los terratenientes colombianos.

[24]​ Santos mantuvo a Colombia en una posición neutral durante la Segunda Guerra Mundial hasta que en 1941 se declaró beligerante en favor de los Aliados.Creó el Fondo Nacional del Café y fortaleció el Banco Cafetero buscando fortalecer la Federación Nacional de Cafeteros, cuyo comercio se vio afectado con el estallido de la Segunda Guerra Mundial.

Así mismo recibió en visita oficial a su homólogo peruano Manuel Prado Ugarteche.

Inicialmente, el país prestó ayuda logística a Estados Unidos (que, desde hacía pocos años, se había convertido en aliado estratégico del país), incluyendo cooperación económica, uso del suelo colombiano para bases militares estadounidenses,[32]​ y a partir de 1940, seguimiento a ciudadanos de las naciones que pertenecían al Eje Berlín-Roma-Tokio, que estaban residenciados en Colombia.

Ideológicamente, Santos se mostró más inclinado hacia los aliados que hacia el Eje, mostrándose como colaborador asiduo de los Estados Unidos al estilo del gobierno de Enrique Olaya Herrera,[15]​ pese a la constante oposición de los conservadores, quienes estaban más cercanos al nazismo por su líder Laureano Gómez.

[15]​ También recibió a judíos y europeos que huían de los regímenes totalitarios, entre ellos el etnólogo francés Paul Rivet, quien fundó el Instituto Etnológico Nacional,[36]​[37]​ que luego se fusionó con otras entidades para la creación del Instituto Colombiano de Antropología e Historia.

[41]​ La construcción en la actualidad se conoce como Edificio Manuel Murillo Toro, nombrado así por el presidente homónimo, y que hoy es la sede del Ministerio de Tecnologías de la Información y la Comunicación.

Turbay fue vencido por el conservador Mariano Ospina Pérez por la división del liberalismo oficialista que apoyaba a Turbay y la facción disidente adepta al influyente abogado y líder Jorge Eliecer Gaitán.

Las negociaciones concluyeron con la designación de Eduardo Santos para suceder en el poder a Ospina ante su inminente renuncia.

Con el derrocamiento de Laureano Gómez en 1953, quien sucedió a Ospina en 1950, Santos comenzó a mostrarse abierto opositor al nuevo gobierno militar del general Gustavo Rojas Pinilla, quien fue apoyado por el propio Ospina Pérez.

Posteriormente se hizo un recorrido hasta el Cementerio Central de Bogotá, donde reposan sus restos desde entonces.

Dos años después de su muerte, un desconocido Félix Marín publicó un novela llamada El Tío, en la cual narra la difícil relación que llevaba Eduardo con sus familiares.

El libro ha sido objeto de polémica porque la familia siempre lo ha perseguido considerando que su contenido es altamente difamatorio.

Santos le da nombre a dos barrios, uno en Bogotá, y el otro en Medellín.

También le da nombre a dos hospitales, uno en Istmina, Chocó, y el otro en la Unión, Nariño.

Asimismo, en Bucaramanga una importante avenida que comunica hacia el Estadio Alfonso López lleva su nombre.