Una vez recibido, ejerció su profesión en Benito Juárez y Azul (provincia de Buenos Aires) trasladándose luego a Bahía Blanca –a la sazón, la ciudad más importante del sur argentino–, ubicada a unos 680 kilómetros de la capital federal.
Como describe Oscar Hermes Villordo: «El padre vivía manejando enciclopedias, diccionarios y libros.
En 1916 la familia se trasladó a Buenos Aires, donde Eduardo escribe sus primeros relatos y publica en 1920 el primer cuento La Amazona.
En 1936 se edita La ciudad junto al río inmóvil y en 1937 la editorial Sur publica en Buenos Aires su obra más importante como ensayo interpretativo de la realidad social y espiritual del país: Historia de una pasión argentina [véase el estudio de Alberto Fernando Roldán, “Eduardo Mallea y su visión del nuevo hombre argentino”].
En 1940 se publica la novela La bahía de silencio y un año después sale a la luz otra obra suya con el título: Todo verdor perecerá.