Es reconocido por su ciclo de novelas históricas llamadas «La Saga Porteña», conformada por Los ídolos (1953), La casa (1954), Los viajeros (1955) e Invitados en El Paraíso (1957), por su ciclo de novelas históricas-fantásticas constituidas por Bomarzo (1962), El unicornio (1965), El laberinto (1974) y El escarabajo (1982), y célebre por sus dos primeros libros de cuentos, Aquí vivieron (1949) y Misteriosa Buenos Aires (1950).

Era hijo de Manuel Mujica Farías (1870-1939) y Lucía Láinez Varela (1883-1975).

Por eso Manuel tuvo sus comienzos literarios a los seis años escribiendo una obra de teatro.

De esta manera sus cuatro tías le influyeron mucho y siempre las recordó con mucho afecto; por ejemplo, Ana María Láinez le influyó con su orientalismo, relatándole creencias de Asia.

Tenía un hermano que tras criarse en París se dedicó a ser periodista en Estados Unidos.

Residieron primero en París, donde estudió en la École Descartes,[4]​ y posteriormente en Londres, donde continuó su formación con un tutor, Mr.

Ese mismo año publicó su primer libro, Glosas castellanas, una serie de ensayos centrados en su mayor parte en el Quijote.

Son narraciones luminosas, pobladas de personajes contemplados con humor, con mirada no torva ni demoledora sino piadosa y hasta jovial.»[4]​ Considerando agotado el tema argentino, Mujica Lainez guardó un silencio creativo de cinco años, durante los cuales se dedicó a viajar por el mundo y escribir crónicas para La Nación.

Bomarzo es una historia sobre el Renacimiento italiano narrada por un muerto, Pier Francesco Orsini, el noble jorobado que dio nombre a los famosos y extravagantes jardines italianos de Bomarzo, conocidos como Parque de los monstruos.

Es citada a menudo como la más lograda de la serie, y su mejor novela.

Su último libro de cuentos, Un novelista en el Museo del Prado (1984), retoma a su vez tópicos fantásticos: los cuadros del museo de Madrid cobran vida durante la noche.

Dejó inconclusa una novela, Los libres del sur, en la que se encontraba trabajando al momento de su deceso.

En julio de 2014 la Fundación Mujica Láinez (presidida por la hija del escritor) anunció el inminente cierre del Museo por falta de recursos para mantenerlo,[14]​ ante lo cual la ministra de Cultura Teresa Parodi manifestó su intención de otorgar un subsidio mensual a la institución, mientras que en el Congreso se presentó un proyecto para declararlo Monumento Histórico Nacional, algo que finalmente se realizó en el año 2015, aunque la primera ayuda económica -segmentada- llegó recién a mediados del 2022.

La prosa de Mujica Láinez se considera "fluida y culta, de sabor algo arcaico, detallista y preciosista; rehúye la palabra demasiado común, sin buscar sin embargo la desconocida para el lector".

El autor, seducido por las doctrinas esotéricas, creía con firmeza en la reencarnación y declaró escribir "para huir del tiempo".