La obra estaba a medias en 1808, cuando se produjo la Invasión napoleónica, que lo dejó destrozado, al ser usado como cuartel y fundirse además el plomo de las cubiertas y de los canalones para fabricar proyectiles.

Pero antes, durante el reinado de José Bonaparte, varias bóvedas del museo se usaron como sótanos para guardar el armamento de las tropas francesas y muchas veces como cuartel general de soldados, lo que ocasionó un serio deterioro del edificio.

Al acabar la guerra, Villanueva se dio a la tarea de restaurarlo, labor que fue continuada por su discípulo Antonio López Aguado.

Siendo director Federico de Madrazo, Narciso Pascual Colomer culminó el proyecto original.

Entre las reformas más importantes del edificio concebido por Villanueva cabe citar, por orden cronológico, la de Narciso Pascual y Colomer, que diseñó la basílica y el ábside del cuerpo central (1853); la de Francisco Jareño, que desmontó la cuesta por la que se accedía a la fachada norte y creó una escalera monumental, abriendo ventanas en la parte baja (1882 y 1885); la de Fernando Arbós y Tremanti, que añadió una nueva crujía en la fachada este a cada lado del ábside (1911 - 1913 proyecto, 1914 - 1921 obra (dirigida tras su fallecimiento en 1916 por Amós Salvador));[1]​ la de Pedro Muguruza, entre 1943 y 1946,[2]​ con una remodelación de la Galería Central y una nueva escalera para la fachada norte (que contó con bastantes críticas, ya que destruyó la espléndida escalera ideada por Jareño), con la intención de dar más luz a la zona de la cripta (además con anterioridad, en 1925, había realizado la escalera principal del centro del edificio); y la de Chueca Goitia y Lorente, que añadieron dieciséis nuevas salas mediante la construcción de una nueva crujía en la fachada oriental contigua a la de Arbós (1952 - 1953 proyecto, 1954 - 1956 obra).