En los siglos siguientes, miembros de la familia fueron podestà en Módena y Reggio Emilia, hasta que en 1311 Francesco Pico recibió del emperador Enrique VII los feudos de Quarantoli y San Possidonio en recompensa por su ayuda durante la guerra contra los Este.En 1353 Paolo Pico obtuvo de los obispos de Reggio el feudo de San Martino Spino, y al año siguiente el emperador Carlos IV liberó los Pico del dominio del obispado, situando Mirandola directamente bajo suzeranía imperial.La ciudad fue fuertemente fortificada y, en el curso de las Guerras Italianas, estuvo aliada con Francia.En la segunda ocasión, la fortaleza resistió con éxito bajo el comando de Ludovico Pico y Piero Strozzi.Las actividades principales en tiempos del Renacimiento eran la ganadería, la agricultura y, empezando en el siglo XVII, los tejidos de seda.
