Su primera publicación en The New Yorker data de poco después: «L'Lapse» (1963).
Su estilo atrajo a numerosos imitadores, y marcó la evolución del relato breve en Estados Unidos en las siguientes décadas.
El narrador del cuento infla un globo gigantesco e irregular que cubre la mayor parte de Manhattan, causando entre la multitud reacciones sumamente variadas.
Barthelme publicaría posteriormente más de un centenar de relatos, aparecidos en los libros City Life (1970), Sadness (1972), Amateurs (1976), Great Days (1979), Overnight to Many Distant Cities (1983), y el póstumo Teachings of Don B.
Aunque es sobre todo conocido por sus relatos breves, Barthelme es autor también de cuatro novelas, en las que utiliza el mismo estilo fragmentario: Snow White (1967), The Dead Father (1975), Paradise (1986), y The King (1990, póstuma).
Cultivó también otros géneros, como el ensayo, en Guilty Pleasures (1974) y Not-Knowing: The Essays and Interviews of Donald Barthelme.
Con su tercera esposa, la danesa Birgit, tuvo a una hija llamada Anne, y hacia el final de su vida se casó con Marion, que le daría a su segunda hija, Kate.
Marion y Donald continuaron casados hasta que el escritor murió en 1989 de cáncer.