El edificio que hoy ocupa la Domus Sanctae Marthae fue con anterioridad una casa de asistencia para enfermos, constituida por el papa León XIII, para atender a los enfermos de la epidemia de cólera que azotó Roma en 1881.

Igualmente, en tiempos del Holocausto, durante la Segunda Guerra Mundial, fue utilizada, por orden de Pío XII, para refugiar a prófugos judíos y representantes diplomáticos que rompieron relaciones diplomáticas con Italia.

[3]​ Durante el cónclave cada cardenal se debe alojar en solitario, y su principal preocupación es procurar una pronta elección papal.

Cuando no es usada para el cónclave, la misma sirve de residencia para los cardenales y prelados durante sus estancias en Roma.

El actual papa Francisco reside en esta casa en lugar de utilizar el habitual apartamento papal del Palacio Apostólico Vaticano.