Es recordado por haber participado, junto a Walter Oudney y Hugh Clapperton, en la primera travesía europea del desierto del Sahara de norte a sur, siendo los primeros occidentales que vieron el lago Chad.

En Marsella tuvieron noticias de que al fin se había producido la autorización y regresaron a África.

Se había desarrollado una profunda antipatía entre Clapperton y Denham, y este enviaba en secreto a Inglaterra informes maliciosos acerca de que Clapperton mantenía relaciones homosexuales con uno de los sirvientes árabes.

Demostró fuera de toda duda que el lago Chad no era la fuente del Níger, como se había creído ampliamente.

Denham se reunió en Kukawa con Clapperton y en septiembre de 1824, sin disminuir su antipatía, salieron hacia Trípoli sin hablarse una palabra durante todo el viaje.

Un relato de sus viajes se publicó en 1826 bajo el título Narrative of Travels and Discoveries in Northern and Central Africa in the years 1822–1823 and 1824 (Narración de los viajes y descubrimientos en África del Norte y Central en los años 1822-1823 y 1824).

Denham pasó algunos meses inspeccionando Freetown y, hacia finales de año, inició una visita de inspección a Fernando Poo, donde los británicos alquilaban bases para sus patrullas contra la esclavitud.

La avutarda de Denham está dedicado a él por John George Children y Nicholas Aylward Vigors en 1826.