Tras ser desincorporado de las Fuerzas Armadas debido a esto, se inició en la política, haciéndose parte del Movimiento V República (MVR) liderado por Chávez.

Chávez le nombró presidente del Partido Socialista Unido de Venezuela en 2011.

Para 2019 Cabello era considerado la segunda persona más importante dentro de la Revolución bolivariana.

[5]​ Su padre lo nombró en honor al noveno presidente filipino Diosdado Macapagal.

[18]​ Según El Universal, su cociente de inteligencia medido (CI) habría sido clasificado como el quinto más alto entre todos los estudiantes en la historia de la institución.

Tras ascender a teniente participó, junto al entonces teniente coronel Hugo Chávez, en el primer intento de Golpe de Estado contra el entonces presidente Carlos Andrés Pérez.

[26]​ La principal ley de telecomunicaciones que ayudó a promulgar, conocida como Ley Orgánica de Telecomunicaciones del año 2000, fue especialmente elogiada por el sector privado.

[32]​[33]​[34]​ Al tomar posesión de su cargo, Cabello dijo que «yo, Diosdado Cabello, asumo la presidencia hasta tanto se presente el presidente de la república, Hugo Chávez Frías».

También restituyó los poderes públicos, disueltos por el otrora presidente de facto, Pedro Carmona.

[40]​ Posteriormente fue elegido por el Movimiento Quinta República candidato oficialista a la gobernación del Estado Miranda en 2004, que tuvo como principal contrincante al gobernador en reelección, y candidato por el partido COPEI, Enrique Mendoza.

[55]​ En este cargo, desconoció todas las costumbres y leyes: no permitió que los miembros de la oposición tuvieran voz en el pleno, congeló sus asignaciones y los despojó de su inmunidad parlamentaria.

Algunos argumentan que Cabello estaba obligado constitucionalmente a ser el presidente interino, pero Nicolás Maduro ocupó el cargo,[56]​ lo que constituye, para la oposición, una violación a la Constitución.

[6]​ En 2014, Diosdado Cabello fundó su propio programa semanal en Venezolana de Televisión, Con el Mazo Dando.

[59]​ En ese programa, Cabello habla sobre la visión del gobierno sobre muchos temas políticos y presenta acusaciones contra la oposición.

[61]​ Diosdado Cabello es acusado de incitar el odio contra opositores a través de dicho programa, ya que frecuentemente se le ve difamando e incriminando a activistas venezolanos de oposición y ciudadanos civiles, así como a personalidades internacionales.

[62]​[63]​[64]​[65]​[66]​ Desde que la polémica Ley contra el Odio fue sancionada por la Asamblea Nacional Constituyente de 2017, varios sectores de la sociedad venezolana cuestionaron si dicha ley sea aplicada a Cabello por incitar al odio en su programa,[67]​[68]​[69]​ sin embargo, hasta la fecha los procesados han sido sólo opositores.

[74]​ A Diosdado Cabello esto le ha valido que lo acusen de nepotismo.

[76]​ Su primo, Alexis Rodríguez Cabello, también es militar y ha servido como comandante general del ejército venezolano.

En 2024 fue designado como director del Servicio Bolivariano de Inteligencia (SEBIN).

[77]​ Diosdado Cabello fue apodado «el pulpo» por Rory Carroll por tener «tentáculos por todas partes».

[78]​ Es muy influyente en el gobierno venezolano, utilizando una red de patrocinio a través del ejército, ministerios y milicias progubernamentales.

[81]​[82]​ Diosdado Cabello ha sido denunciado por actos de corrupción y malversación de fondos utilizando presuntamente a Pedro Torres Ciliberto y Arné Chacón como testaferros.

[94]​[95]​ Adicionalmente a las acusaciones de monopolio, Diosdado Cabello posee diecisiete denuncias ante la Fiscalía General de la República desde el año 2009, las cuales se encuentran abiertas aún y sin respuesta judicial por parte del diputado; sin embargo el TSJ rechazó la segunda.

Este dinero estaría vinculado a contratos obtenidos en Venezuela por una empresa brasileña.

y embarga el edificio del diario El Nacional, quienes recurrirá a Sistema Interamericano de Derechos Humanos (SIDH), Naciones Unidas y la Corte Penal Internacional.

[131]​ Diosdado Cabello ha sido sancionado por varios países y tiene prohibido el ingreso a la vecina Colombia.

[132]​ Canadá sancionó a 40 funcionarios venezolanos, incluido Cabello, en septiembre de 2017.

Diosdado Cabello, conocido como el N° 2 del chavismo no había sido sancionado por EE. UU.

La Oficina también declaró que Cabello usaría información pública para rastrear a personas adineradas que potencialmente eran narcotraficantes y robar sus drogas y propiedades para deshacerse de la competencia potencial.