Queriendo evitar a los Asesinos, Desmond nunca usó su verdadero nombre, y se aseguró de usar solo efectivo para comprar.

Posteriormente, fue secuestrado por Abstergo Entertainment (actuales templarios), quienes lo llevaron a un laboratorio en Italia.

Durante esta discusión, Lucy se reveló a sí misma como un miembro encubierto de los Asesinos.

[1]​ Están usándola, o bien usándole, para buscar el Fruto del Edén, una de las piezas conocidas como fragmentos del Edén; los templarios los recogen para mantener su poder, y si los templarios se apoderan de otro fragmento, todos cambiarán.

[1]​ Ha encontrado a alguien, Lucy Stillman, y cree que está de su lado.

[2]​ Al ver los botones necesarios para el código, Desmond abrió la puerta en su tercer intento, sin embargo, una vez que ambos habían alcanzado el aparcamiento, fueron detenidos por guardias de Abstergo, pero fueron capaces de vencer y escapar.

[2]​ Después de aprender las habilidades de Ezio, Desmond salió del Animus 2.0, en parte para poner a prueba las habilidades que había aprendido, pero también para descansar del Animus, ya que su exposición prolongada tendría efectos secundarios, como le ocurrió al Sujeto 16.

[5]​ Con su grupo derrotado, Warren se quedó solo para hacer frente a Desmond por su cuenta, pero optó por retirarse.

[5]​ Mientras tanto, los otros Asesinos comenzaron a discutir la naturaleza de Minerva y su discurso.

Cuando los dos llegaron al Santuario, Desmond vio otra visión de Ezio, sin embargo estaba muy viejo.

Mientras se dirigía a lo más profundo del Coliseo, Desmond vio varias visiones de Juno por el camino, hasta que finalmente llegó a la Basílica de Santa María en Aracoeli, por donde entraron los otros Asesinos.

Al sincronizar su ADN con un pedestal extraño, varias palancas y estructuras aparecieron por la basílica, donde una breve visión de Ezio mostró a Desmond el camino para subir.

Al final, Desmond llegó a una estructura con una palanca, donde vio una visión de Ezio activándola.

Una vez más, sincronizando su ADN con el pedestal, Desmond activó un ascensor que llevó a los Asesinos a la gran cripta que había por debajo, en donde cuyo centro se encontraba el Fruto.

Él estaba en shock por la terrible experiencia, su cuerpo inconsciente fue recuperado y transportado a un lugar desconocido.

Durante este tiempo, Desmond fue colocado de nuevo en el Animus por William Miles y otra persona no identificada.

Como tal, esto llevó a Desmond al Cuarto Negro, un modo seguro integrado en el núcleo de la programación Animus.

Cada vez que él recogía fragmentos de datos del Animus como Ezio, Desmond podía entrar en el núcleo del Animus, un lugar donde no había simulaciones ni entornos, los datos simplemente eran puros.

Más adelante, Clay preguntó a Desmond si se arrepentía de todo lo que había hecho en su vida, como dejar a sus padres y haciendo caso omiso de su papel como un Asesino durante tanto tiempo.

La tercera vez que es sacado, Desmond se encontró con la isla desintegrándose a su alrededor.

Desmond estaba equivocado ya que Clay se sacrificó, empujándolo hacia atrás e introduciéndole en los recuerdos finales de Ezio.

Cuando Ezio descubrió el Fruto del Edén que Altaïr poseía, este comenzó a brillar.

Cada descubrimiento en las criptas era transmitido al Gran Templo (ubicado en el moderno estado de Nueva York).

En total, seis soluciones fueron probadas con eficacia, y aunque fallaron, un gran avance parecía que estaba surgiendo.

Luego de esto Desmond se desmaya y es puesto en el Animus nuevamente.

Allí, Rebecca le añade un tutorial básico para poder sincronizarse con el antepasado.

Ya con la sincronización completa Desmond empieza a revivir los recuerdos del templario y antepasado Haytham Kenway (1725 - 1781).

Luego de completar las primeras secuencias, Desmond descubre que su antepasado era un Templario, por lo cual recurre a su hijo.

Cuando va recorriendo los obstáculos del templo para poner el pedestal en su lugar, recibe mensajes de Juno explicándole cada uno de los modos que usaron para salvar el mundo y como ella perdió a su esposo.

El último Pedestal lo va a buscar su padre, mientras Desmond sigue reviviendo sus recuerdos Desmond sale del animus y recibe la noticia de que su padre fue secuestrado por Abstergo, y lo busca en las instalaciones donde lo tenían preso en el primer juego para rescatarlo.