Es el hijo de Lillian, nutricionista, y Dean C. Martin, ya fallecido, sacerdote ortodoxo griego.

[1]​ Demetri tuvo un breve matrimonio con Jen, una mujer a la que conocía de la preparatoria.

En 2001, Martin tomó su primera gran oportunidad en la comedia stand-up con su aparición en el programa Premium Blend de Comedy Central.

[3]​ Desde finales de 2005, ha sido acreditado como colaborador en The Daily Show, en el que alberga un segmento llamado "Trendspotting".

Este álbum también cuenta con la participación de Will Forte y el comediante Leo Allen.

En 2007, protagonizó el video musical de Fountains of Wayne, "Someone to Love" como Seth Shapiro, un personaje de la canción junto a Faryl Millet, una comediante y actriz conocida por su show Fancy Nancy's Funny Hour, quien interpreta en el video musical a Beth Mackenzie, otro personaje.

Martin también actuó en el video del sencillo de Travis, "Selfish Jean", en la que usa múltiples camisetas con letras escritas en ellas.

Martin hizo el papel del camarógrafo cuando la banda en la película estaba haciendo su primer video musical.

En 2009, recibió y protagonizó su propio programa de televisión llamado Important Things with Demetri Martin en el canal Comedy Central.

Ha citado al comediante Steven Wright como una influencia importante (ambos usan líneas inexpresivas en sus actos) y él también es fan de Bill Cosby.