Posteriormente obtuvo un papel protagonista en el programa de televisión I Spy, seguido de su propio programa titulado The Bill Cosby Show, que se desarrolló durante dos temporadas desde 1969 hasta 1971.

La comedia destacó las experiencias y el crecimiento de una familia afroamericana influyente.

Produjo la comedia de spin-off A Different World, que se emitió desde 1987 hasta 1993.

[10]​ En FitzSimons Junior High School, Cosby actuó en obras de teatro y continuó compitiendo en deportes.

[11]​ Se trasladó a Germantown High School, pero falló el décimo grado.

[12]​ En 1956,[13]​ Cosby se alistó en la Armada y se desempeñó como empleado del hospital en el Cuerpo de Marines Base Quantico en Virginia; en la Estación Naval Argentina en Terranova, Canadá; y en el Centro Médico Naval Nacional en Maryland.

A medida que el éxito de Cosby creció, tuvo que defender su elección del material con regularidad; mientras argumentaba, "Una persona blanca escucha mi acto y se ríe y piensa: 'Sí, así es como yo lo veo'.

I Spy se convirtió en la primera serie semanal de televisión dramática que presenta a un afroamericano en un papel protagonista.

[33]​ Los espectadores se dejaron llevar por los lugares exóticos del espectáculo y la auténtica química entre las estrellas.

I Spy terminó entre los veinte programas más vistos de ese año, y Cosby sería honrado con tres premios Emmy consecutivos al Mejor Actor Principal en una Serie de Drama.

También comenzó a incursionar en el canto , grabando Silver Throat: Bill Cosby Sings en 1967.

[36]​ Andy Rooney escribió el guion galardonado con un premio Emmy[37]​ para que Cosby lo leyera.

[39]​ Debido a su popularidad y naturaleza controvertida, se retransmitió menos de un mes después.

En 1969, regresó con otra serie, The Bill Cosby Show, una comedia de situación que duró dos temporadas.

Para la serie PBS The Electric Company, grabó varios segmentos que enseñan habilidades de lectura a niños pequeños.

Cosby, un defensor del humor orientado a la familia, coprodujo la serie, mantuvo el control creativo y se involucró en todos los aspectos de la producción.

Hizo apariciones en tres películas más: Ghost Dad (1990), The Meteor Man (1993) y Jack (1996).

Los niños dicen que las cosas más terribles se terminaron el mismo año.

Little Bill, una serie para niños en edad preescolar, creada por Cosby como una representación semi-biográfica de su infancia en Filadelfia, hizo su debut en Nickelodeon en 1999.

[67]​ En mayo de 2015 dijo: "He estado en este negocio 52 años y nunca había visto algo como esto.

A Noviembre de 2015, ocho demandas civiles relacionadas fueron activas contra Cosby.

En su testimonio, Cosby admitió tener relaciones sexuales ocasionales, involucrando el uso recreativo de la metacualona sedante (Quaaludes), con una serie de mujeres jóvenes, y reconoció que dispensar el medicamento recetado era ilegal.

[80]​ En 2022, otra mujer, Stacey Pinkerton, demandó al actor afirmando que fue sometida a relaciones sexuales forzadas.

[88]​ Sin embargo, Cornel West defendió a Cosby y sus comentarios, diciendo: "Está hablando con gran compasión y tratando de hacer que la gente vaya por el buen camino, porque tenemos algunos hermanos y hermanas que no están haciendo las cosas correctas, solo Como en los tiempos de nuestras propias vidas, no hacemos lo correcto.

Se mantuvo firme contra las críticas y afirmó que los padres afroamericanos continuaban sin inculcar los estándares adecuados de comportamiento moral.

¿Es que algunas personas están enojadas porque mi gente ya no quiere trabajar gratis?".

Conocido como un baterista de jazz, también se lo puede ver tocando el bajo con Jerry Lewis y Sammy Davis Jr.

[99]​ Cosby se ha convertido en un miembro activo de The Jazz Foundation of America.

Durante varios años, ha sido un anfitrión destacado por su beneficio anual, A Great Night in Harlem, en el Teatro Apollo en la ciudad de Nueva York.

Las obras se exhibieron en "Conversaciones", una exhibición en el Museo Nacional de Arte Africano en 2014.