[1]​ Los frailes dominicos iniciaron en 1520 la construcción de una iglesia para sustituir a la ermita existente, junto con un edificio conventual.

El templo, consagrado en 1527 era modesto, con una capilla mayor construida en tapiería y cubierta de madera.

[2]​ Las dependencias conventuales se organizaron aldededor de un claustro adosado a la iglesia, cuya construcción comenzo en 1548 con materiales económicos.

Para 1558, el convento ya disponía de todas sus dependencias: aula capitular, refectorio, cocina, lavadero, portería, aseos, bodega, hospedería, celdas y sacristía.

En su testamento, realizado en Valencia en 1568, Loazes declaró al Colegio como heredero universal de sus bienes.

La capilla mayor se construyó en 1553 y su sepulcro en 1726, aunque fue destruido en la Guerra civil española.

[3]​ Hasta 1610 no fue inaugurado como Estudio General y no fue hasta el año 1646 cuando las obras finalizaron y el rey Felipe IV la declaró universidad Regia, General y Pública, pese a las presiones que tuvo de la Universidad de Valencia que quería para ella esa declaración y no para Orihuela.,[4]​ constituyéndose así la única universidad existente en el arco que abarcaba desde Alcalá de Henares (fundada por él cardenal Cisneros en 1512), Valencia (fundada por Fernando el Católico en 1502) y Granada (fundada por Carlos I de España en 1531).

Durante el siglo XVII, coincidiendo con el aumento demográfico y la revitalización de la agricultura, se vive una época dorada en la Universidad de Orihuela, sólo salpicada por determinados eventos, como la peste, comenzando su declive tras la Guerra de Sucesión Española ya que las posiciones políticas encontradas entre Orihuela y la nueva monarquía Borbónica habían repercutido negativamente en la universidad.

[6]​ El edificio posee dos grandes fachadas, la principal (o del mediodía) y la de levante.

Las galerías del cuerpo superior fueron cerradas en el siglo XVIII para acoger la Biblioteca Fernando de Loazes.

[9]​ La iglesia tiene dos partes diferenciadas, la capilla mayor, es decir, la cabecera, y el resto de sus naves.

[1]​ El resto de la iglesia se realiza con muchos problemas en la obra, entre los siglos XVII y XVIII.