En 1783, una expedición al Valle Superior del Tennessee dirigida por James White y Francis Alexander Ramsey exploró lo que ahora es el Condado de Knox.

El blanco se trasladó a cuál ahora es la comunidad de Riverdale en la parte del este del condado en 1785, y el año siguiente construyó una fortaleza en algunas millas al oeste que evolucionaría en la ciudad de Knoxville.

La casa del obispo de Alexander, construida por Stockley Donelson en 1793, y una casa de registro construida en el mismo año por Nicholas Gibbs, ambos todavía se colocan en la parte norte del condado.

[8] John Sevier estableció una plantación, conocida como Marble Springs, en la parte sur del condado en la década de 1790.

Oliver Perry Temple, un abogado de Knoxville, fue nombrado a una comisión de tres hombres para comparecer ante la Asamblea General en Nashville y pedir que el este de Tennessee y los condados pro-Unión del Medio Tennessee sean autorizados a separarse del estado.

Once canteras estaban operando en el condado de Knox en 1882, y en diez años ese número se había duplicado.

En 2000 los hombres tenían un ingreso per cápita de $35,755 contra $25,140 para las mujeres.