Instituido como colegio imperial en 1552 por Carlos V e incorporado a la Universidad de Salamanca en 1554[1]​; la construcción de este edificio no comenzó hasta 1717, por Joaquín de Churriguera quien dirigió las obras hasta su muerte en 1724.

En 1750 las obras se reanudaron dirigidas por Jerónimo García de Quiñones.

Este se vio obligado a eliminar los adornos barrocos del proyecto original por las ideas neoclasicistas imperantes en ese momento, en especial las que quiso imponer Francisco Ibáñez de Corbera, rector del colegio cuando se consagró en 1790.

Los elementos decorativos que la adornan son en su mayoría de inspiración renacentista.

Advertimos en la decoración elementos mixtilíneos propiamente barrocos en torno a la portada principal, en las puertas de las torres laterales y en las molduras que envuelven todos los ventanales de la fachada.