Masterson nació en Long Island, y reside en Los Ángeles, donde vivía en compañía de Laura Prepon con quien mantuvo una relación desde 1999 hasta 2007.

[1]​ Fue el segundo hijo del matrimonio conformado por Peter Masterson (agente de seguros) y Carol Masterson (gerente)[2]​ quienes se divorciaron en 1984, su madre se volvió a casar y tuvo dos niños, Jordan (Jordy) Masterson y Alanna Masterson (quien apareció en Malcolm in the middle) y The Young and The Restless; su padre también se volvió a casar y tuvo otro hijo, William Masterson.

En 1997, obtuvo su primer papel de importancia en el filme La boda de mi mejor amigo.

Aunque antes había salido en algunos filmes y programas de televisión, no fue hasta 2000 que obtuvo el papel de Francis en Malcolm in the middle, serie que duró de 2000 a 2006 emitiéndose durante siete temporadas y con la participación de Chris en todas ellas.

Otras películas en las que ha trabajado son Scary Movie 2, American History X, Dragonheart: A new beginning, Nice Guys Finish Last, Hold On, Wuthering Heights.