[2]​ Mantuvo su asociación al Magdalen College toda su vida, pero después de obtener su grado, pasó la mayor parte del tiempo en Londres.

Reade inició su carrera literaria como dramaturgo, e hizo constar tal ocupación como la primera en la descripción de su vida escrita en su lápida.

Su primera comedia, The Ladies' Battle, fue presentada en el Teatro Olímpico en mayo de 1851.

Pero cuando adquirió verdadera reputación fue con la comedia en dos actos Masks and Faces / Máscaras y rostros, escrita a cuatro manos con Tom Taylor.

En 1856, comenzó su carrera como novelista cuando produjo It Is Never Too Late to Mend / Nunca es demasiado tarde para aprender, una novela escrita con el propósito de reformar los abusos en la disciplina carcelaria y el trato a los criminales, un tema ya denunciado por Charles Dickens en los Papeles del club Pickwick.

Benjamin Ifor Evans compara al autor con Émile Zola, pero afirma que se distinguen en que Reade es melodramático y apasionado: "Si bien tenía paciencia para acumular datos, su violencia y sentimiento, exagerados ambos, aparecen demasiado a menudo".

En ese año, su amiga Laura Seymour, que había mantenido la casa por él desde 1854, falleció.

Para el momento de su muerte, dejó una novela completa inédita, A Perilous Secret.

Durante su carrera, el prolífico Reade fue involucrado en varias disputas literarias relativas a acusaciones de plagio.

Reade es a menudo discutidos en estudios sobre la evolución de las actitudes hacia el plagio.