Su debut cinematográfico se produjo en la película (sin créditos) 20,000 Leagues Under the Sea, en 1954.

Comenzó a aparecer en varias series durante los años sesenta, como en El virginiano, e interpretó a un obstetra en la célebre película de terror de 1968 Rosemary's Baby (La semilla del diablo), dirigida por Roman Polanski.

Posteriormente apareció en varias películas notables de esa década, como 11 Harrowhouse, King Kong y la exitosa comedia Heaven Can Wait (El cielo puede esperar).

Tras un paréntesis de trece años, reapareció en el año 2007 en la comedia The Ex, dirigida por Zach Braff.

Entre 1995 y 1998 organizó su propio talk show, The Charles Grodin (por el canal CNBC).

[4]​ En el programa Late Show with David Letterman, Grodin tiene una aparición semirregular en la que generalmente adopta una falsa actitud antagónica.