La N-621 es una carretera nacional española que discurre entre León y Unquera, en el norte del país.

En Devesa de Curueño la carretera desaparece durante varios kilómetros, para volver a existir a partir de Cistierna, donde se cruza con la N-625.

En todo este tramo del valle de Riaño discurre por una variante a cota elevada, ya que la N-621a yace anegada por las aguas del embalse.

La N-621 se introduce más tarde en Cantabria a través del puerto de San Glorio, y atraviesa toda la comarca de Liébana hasta llegar a Potes.

Se encamina por el desfiladero de La Hermida, donde se introduce en Asturias, para pasar por Panes, y vuelve a transcurrir por Cantabria, hasta llegar a su punto final en Unquera.