Entabló a partir de 1545 una relación duradera con Bartolomé Carranza.
Volvió a Italia en 1550 para solucionar problemas con una herencia, y entró en contacto con el grupo calvinista de Francesco Negri.
A partir de ahí, inspiró el círculo protestante de Valladolid al que se unieron los hermanos Cazalla, y que se extendió a Zamora, Logroño y Palencia.
Fue nombrado corregidor de Toro (Zamora) hacia 1554, donde intensificó sus actividades y puso como teniente corregidor a su amigo y confidente Francisco de Herrera.
Se dice que Seso increpó al rey en ese momento por permitir su muerte.