Su padre fue un médico de origen sirio-libanés y fe cristiana,[1] que trabajó en Fort Bliss en El Paso.
Mientras trabajaba para una compañía que realizaba comerciales y videos musicales, Khouri empezó a escribir su primer guion, Thelma & Louise.
Khouri coescribió y dirigió el filme Divine Secrets of the Ya-Ya Sisterhood.
Además, dirigió la película Mad Money protagonizada por Diane Keaton, Queen Latifah y Katie Holmes.
En 2012 desarrolló la serie dramático-musical Nashville, la cual contó con las actuaciones de Connie Britton y Hayden Panettiere.