Sus primeras dos películas para Allen, El dormilón (Sleeper, 1973) y La última noche de Boris Grushenko (Love and Death, 1975), la establecieron como una actriz cómica.

Keaton afirma que la teatralidad del acontecimiento la inspiró a hacerse actriz de teatro.

[4]​ Después de ser candidata para un premio Tony por Play It Again, Sam, Keaton hizo su debut en el cine con Lovers and Other Strangers (1970).

[13]​ (Keaton afirma que se referían a ella en ese entonces como «la actriz loquita» de la industria cinematográfica[5]​).

Para su actuación se inspiró algo en su experiencia al hacer la película, ya que ambas consistían en ser «la mujer en un mundo de hombres».

[15]​ En 1977 Keaton protagonizó con Allen la comedia romántica Annie Hall, en la cual desempeñó uno de sus papeles más famosos.

Busque a la única mujer a la vista vestida con cuello subido... en una tarde calurosa en Pasadena.»[21]​) Su vestuario de Annie Hall en la película consistió principalmente en la ropa pasada de moda masculina, incluyendo las corbatas, los chalecos, los pantalones holgados y los sombreros estilo fedora.

"[14]​ Más adelante ese año, se salió de sus usuales papeles cómicos cuando aceptó un rol en el drama Buscando al Sr. Goodbar (Looking for Mr.

En la película interpretó a una maestra católica para niños sordos que vive una vida doble, pasando noches frecuentando bares y buscando sexo casual.

En 1977 comenzó a grabar algunas pistas para la producción de un álbum solista, pero el proyecto no se materializó.

En 1978 Keaton se implicó románticamente con Warren Beatty, y dos años más tarde fue elegida como su coprotagonista en Rojos.

Beatty le dio el papel a Keaton después de verla en Annie Hall, pues deseó traer su nerviosismo natural y actitud insegura al personaje.

La producción de Reds fue retrasada varias veces desde su concepto en 1977 y Keaton casi deja el proyecto cuando creyó que nunca sería producido.

Dos años más tarde fue estrella en Crímenes del corazón (Crimes of the Heart), una comedia moderadamente exitosa con Jessica Lange y Sissy Spacek.

También protagonizó su primer vehículo comercial con Baby Boom (1987), la primera de cuatro colaboraciones con la escritora-productora Nancy Meyers.

Así, una reseña del Washington Post decía: "su actuación degenera en bombo -- como si estuviera intentando vender una idea en la que no puede creer completamente.

"[34]​ En 1991, Keaton protagonizó con Steve Martin la comedia familiar El padre de la novia (Father of the Bride).

Keaton dijo que el desafío más grande del papel fue entender la mentalidad de una persona con una enfermedad terminal.

[5]​ El primer filme de Keaton en los años 2000 fue Hanging up con Meg Ryan y Lisa Kudrow.

No fue bien recibida por la crítica y solo recaudó unos modestos 36 millones de dólares en Norteamérica.

Produjo la serie Pasadena para la cadena FOX, que fue cancelada después de emitirse solo cuatro capítulos en 2001, aunque luego completó su ciclo en la televisión por cable en 2005.

(Because I said so) junto a la joven Mandy Moore y Lauren Graham entre otros.

Una de sus clientes ha sido Madonna, que le compró una mansión en Beverly Hills por US$6,5 millones en 2003.

En 2016 la veterana actriz ha participado con un papel destacado en la teleserie The Young Pope de Paolo Sorrentino, compartiendo elenco con Jude Law y el español Javier Cámara.

[50]​ Por un tiempo vivieron juntos durante la exhibición de Play It Again, Sam, en Broadway pero su relación se volvió menos formal para la época en que la obra fue llevada al cine en 1972.

En ese periodo se la relacionó sentimentalmente con su coestrella de "El Padrino" Al Pacino y se llegó a decir que hasta había quedado embarazada de él pero que había abortado o sufrido un aborto espontáneo, la relación tuvo sus altibajos hasta que se volvieron a reconciliar en 1990 en la filmación de "El Padrino III".

[11]​ La relación de Keaton con Beatty también la convirtió en una figura frecuente en la prensa rosa, un papel al que no estaba acostumbrada.

Sin embargo con Al Pacino, con el que mantuvo una relación sentimental a lo largo de varias décadas ahora no se habla.

Al Pacino dijo en una ocasión "Yo nunca me he casado pero debí hacerlo, por lo menos una vez..." En referencia a su amor por Diane.

Así mismo, mantuvo una larga amistad con Walter Matthau al que dirigió en su última película.