John's Jesuit High School and Academy, una escuela secundaria de hombre cercana, apareció en musicales escolares, representando a una camarera en Hello, Dolly!

Obtuvo el papel de Libbets Casey, en la película que protagonizó Kevin Kline y Sigourney Weaver.

Ang Lee dijo a The Blade, "Katie fue seleccionada porque tenía la dosis perfecta de inocencia y mundanidad que necesitábamos para Libbets.

Finalmente, consiguió el papel que la llevaría a la fama: se convirtió en la dulce Joey, de la popular serie Dawson's Creek y más tarde proyectó una película de terror juvenil con James Marsden en Comportamiento Perturbado.

Su mayor éxito después de Dawson's Creek fue First daughter (una hija diferente 2004) Batman Begins (2005).

Aunque también participó en películas aclamadas por la crítica como Pieces of April (2003) y Gracias por fumar (2005).

Además ese mismo año supuso su primera incursión en el mundo de la producción con The Romantics.

Y me siento tan afortunada porque él ahora es uno de mis mejores amigos.

Semanas después de que su relación con Chris Klein terminara, Holmes comenzó a salir con el actor Tom Cruise.

[18]​ Su familia expresó su apoyo, a través de su padre diciendo: "Estamos muy emocionados por Katie", y dijo que su hija era "una chica muy madura con una buena cabeza sobre sus hombros.

[23]​ Los publicistas de los actores dijeron que la pareja había "oficializado" su matrimonio en Los Ángeles el día anterior a la ceremonia en Italia.

A principios de junio, mientras que él se encontraba en Islandia rodando una película, Holmes alquiló un piso en Nueva York, y le dijo a Cruise que se mudaría para tener más privacidad y huir de los paparazzi.

En esa época, la actriz utilizó un teléfono móvil desechable para hablar en secreto con sus abogados y preparar los detalles legales del divorcio, cambió sus contraseñas de sus cuentas privadas, correos electrónicos y cuentas bancarias.

[27]​[28]​ Robert Haskell, quien escribió un reportaje para la revista W, dijo sobre Rodríguez: "Me la presentaron como la 'chaperona ciencióloga' de Holmes, y quedó claro que estaría presente durante la entrevista a pesar de mis protestas.

[30]​ Sin embargo, tras la separación con Cruise, Katie Holmes decidió volver al catolicismo[31]​ y criar a su hija Suri bajo los preceptos de esta Iglesia.

[32]​ Para ello, Holmes matriculó a su hija en el Colegio Católico del Sagrado Corazón de Jesús en Nueva York (donde también concurrieron diversas celebridades, entre las que se encuentran Lady Gaga y Paris Hilton).

Los Angeles Times resumió la declaración escrita por Cruise acerca del nacimiento, según la que el nombre «es una palabra con orígenes hebreo y persa.