Lleva el nombre del político Marco Manuel Avellaneda, quien fuera gobernador provincial y padre del presidente argentino Nicolás Avellaneda.
Murió en 1841 al ser degollado y su cabeza exhibida en una pirca en Plaza Independencia.
Durante el siglo XX se construyeron diversos edificios como la Usina Sarmiento, la Cárcel de Villa Urquiza o el Club Tucumán de Gimnasia, y en cercanías a la Plaza Alberdi y la Estación Tucumán, la calle se convirtió en una arteria comercial.
[2][3] En su intersección con calle Uruguay, se construyó el llamado Puente de los Suspiros, el cual permitía sobrepasar las vías del ferrocarril.
[4][5] En la actualidad se está remodelando la zona entre Santiago del Estero y 24 de septiembre, construyéndose a su costado un paseo parquizado, junto a la obra de los túneles de calles Mendoza y Córdoba.