Sus padres eran los actores Robert Keith y Helena Shipman, esta última actriz teatral, nativa de Aberdeen (Washington).

Tras estudiar en la high school en East Rockaway, Nueva York, se unió al Cuerpo de Marines de los Estados Unidos (1942-1945), y sirvió durante la Segunda Guerra Mundial como artillero aéreo, recibiendo una Medalla del Aire.

Tras la guerra, Keith se hizo actor teatral, dedicándose más adelante al cine y, después, a la televisión.

Su gran oportunidad y el salto a la fama llegó, sin embargo, en 1966 cuando interpretó al "Tío Bill" Davis en la popular serie televisiva Mis adorables sobrinos, papel con el cual ganó tres nominaciones a los Emmy al mejor actor.

En esa época, por su intervención en la serie, tuvo que rechazar el papel de Deke Thornton en la película Grupo salvaje, dirigido por Sam Peckinpah, lo cual derivó en una disputa entre el director y el actor, amigos hasta entonces.

Después, en 1955, con Judith Landon y, finalmente, en 1970, con la actriz de Hawái Victoria Young, quien más tarde actuó en The Brian Keith Show (1972–1974).