Sus interpretaciones de Data en Star Trek: Primer Contacto y del Dr. Brackish Okun en la película Independence Day, ambas de 1996, le valieron una nominación a los Premios Saturn y el Premio Saturn respectivamente.

Spiner se trasladó a Nueva York, donde se convirtió en actor de teatro, actuando en varias obras en Broadway y Off-Broadway, incluyendo Los tres mosqueteros y Domingo en el parque con George de Stephen Sondheim.

En 1984, se mudó a Los Ángeles, apareciendo en varios pilotos y películas hechas para televisión.

Interpretó un personaje recurrente en Night Court, Bob Wheeler, patriarca de una familia rural.

Interpretó a Jim Stevens en la película para TV "Manhunt for Claude Dallas".

En 1987, Spiner comenzó a interpretar al teniente comandante Data en Star Trek: The Next Generation, que contó con siete temporadas y cuatro largometrajes.

Spiner ha aparecido en las series de televisión Juegos Mortales, Dream On, Frasier, Friends, Gárgolas, Law & Order: Criminal Intent, Mad About You y The Outer Limits.

En las series The Big Bang Theory y Joey realizó apariciones como él mismo.

En 2006 apareció en la comedia de largo metraje Material Girls, con Hilary y Haylie Duff.

Al día siguiente de su aparición como invitado en The Big Bang Theory, se anunció que Spiner sería actor invitado en el episodio de Young Justice "Revelation", como la voz del Joker.

Spiner también ha sido actor invitado en el programa Warehouse 13 del canal Syfy, interpretando a Brother Adrian en la tercera y cuarta temporada.