Tras finalizar sus estudios inició su carrera en el seno de la Iglesia como canónigo en varias sedes episcopales hasta que Martín IV lo nombró cardenal diácono de San Nicolás, cargo que ocupó hasta que, en 1291, Nicolás IV lo hizo cardenal presbítero de San Silvestre y San Martín.

Al primer escrutinio fue elegido Matteo Rosso Orsini, pero este rechazó el nombramiento.

Finalmente la elección recayó sobre Benedetto Gaetani, quien tomó el nombre de Bonifacio VIII.

Bonifacio VIII era un hombre capaz, pero sus actuaciones se vieron empañadas por su falta de diplomacia y tacto.

[5]​ Lo que fue provechado por Bonifacio, para emprender una cruzada contra la ciudad de Palestrina (región de Lacio), para, al final, mandar demolerla y masacrar a sus aproximadamente 6,000 habitantes, todo porque la ciudad se había demostrado leal a los Colonna.

Este papa aprovechó la ocasión para regalar esos territorios a su familia, los Gaetani.

[6]​ El entendimiento entre Bonifacio VIII y Felipe fue muy breve; se mantuvo apenas cuatro años.

Ello constituía una clara violación de los privilegios eclesiásticos, ya que únicamente el papa podía juzgar a un obispo.

Sin embargo, las actas del proceso no muestran ninguna prueba que acredite esas acusaciones.

[7]​ Felipe intentó obtener el desafuero por parte del papa, pero Bonifacio VIII, en la bula papal Ausculta fili (Escucha, hijo), hecha pública el 5 de diciembre de 1301, reprueba al rey francés por no haber tomado en cuenta otra bula, la Clericis laicos sobre los impuestos a los clérigos, y por no obedecer al obispo de Roma.

Sus cinco o seis líneas altaneras se pensaron para incluir una cuidadosa frase: ...Scire te volumnus quod in spiritualibus et temporalibus nobis subes (i. e., queremos que sepas que tú eres nuestro súbdito tanto en los asuntos espirituales como en los temporales).

Como si ello no bastara también se añadía que quien lo negara era un hereje (lo cual era una frase hiriente para "el nieto de San Luis").

Como se lee, Bonifacio VIII reconoce la autonomía de la esfera política (poder temporal), pero con una precisa limitación: dado que el hombre político es también cristiano, este se encuentra sujeto al poder espiritual del papa.

Fue conducido a Roma por una pequeña escolta ofrecida por la familia Orsini y se refugió en el Vaticano.

Además, se considera que la Seguridad Vial nació con Bonifacio VIII, pues durante la celebración del Año Santo la gente se abalanzó a las calles cercanas a la Plaza de San Pedro, impidiendo el paso de los carruajes, lo que ocasionó numerosos muertos.

En respuesta al triste suceso, el papa ordenó que marcaran líneas blancas a la mitad de las calles del Vaticano, para que de un lado cruzasen los carruajes y del otro, los peatones.

Algunos historiadores han hecho tibios esfuerzos por preservar la imagen de Bonifacio VIII, en contraste con las críticas vertidas por quienes, como el protestante Gregorovius, no han sentido la obligación de defender al papado.

Según un testimonio de la época, el papa esperaba vivir "hasta que todos sus enemigos fuesen suprimidos".

[12]​ En la Divina Comedia el papa Nicolás III, castigado por simonía, confunde a Dante con Bonifacio VIII y le acusa de haber conseguido la elección papal por medios corruptos.