En 2018, debutó como director y guionista con la película Eighth Grade, por la que recibió el premio al Mejor guion original del Sindicato de Guionistas de Estados Unidos, entre otros galardones.
Por el especial, Burnham ganó el premio Grammy a la Mejor Canción escrita para medios audiovisuales ("All Eyes on Me") y recibió una nominación por Mejor video musical de formato largo.
También recibió seis nominaciones a los premios Primetime Emmy, ganado tres, incluyendo por Dirección musical sobresaliente.
Fue admitido en la Tisch School of the Arts de la Universidad de Nueva York para estudiar teatro experimental, pero nunca asistió a la universidad puesto que comenzó su carrera como comediante.
En 2006, se grabó a sí mismo interpretando dos canciones de su autoría y publicó los videos en YouTube, por entonces aún una plataforma nueva, para compartirlos con su familia.
Acompañándose con guitarra o con piano digital, continuó lanzando en línea canciones y vídeos autodenominados "comedia musical pubescente", a medida que su audiencia crecía.
Burnham ha interpretado su música en los Estados Unidos, incluyendo Cobb's Comedy Club, YouTube Live en San Francisco y Caroline's Comedy Club en la ciudad de Nueva York, e internacionalmente en Londres y Montreal.
En 2013, escribió y protagonizó la serie Zach Stone Is Gonna Be Famous, de la que también fue productor ejecutivo.
En 2020, interpretó a Ryan Cooper en Promising Young Woman, película dirigida y escrita por Emerald Fennell.
Entre otros galardones, recibió tres premios Primetime Emmy y un Grammy por el especial.