Su construcción fue iniciada en 1522 y se invirtieron más de cien años para su terminación.

Terminada en el último tercio de siglo xvii y finales del siglo xviii, es considerada la obra arquitectónica cultural-religiosa de mayor significado histórico legada por los españoles a tierras panameñas.

[1]​ Con la fundación de Natá en 1522 por el gobernador Pedro Arias Dávila, se señaló el sitio donde debía erigirse la iglesia parroquial.

Pedrarias dijo así: "...es mi intención y voluntad de hacer e principiar el dicho pueblo, especialmente dicha iglesia, en él pongo una cruz de madera en los dichos solares adonde se ha de fundar la dicha iglesia, la avocación de la cual declaro que sea y se llame señor Santiago, el cual suplico sea abogado e patrono e defensor e vecinos e pobladores de él para que siempre Nuestro Señor sea servido...".

La cuarta fue un obsequio del obispo panameño, Monseñor Manuel Joaquín González, fundida en 1804.