El Banco era gobernado por cuatro cónsules que administraban sus finanzas e inversiones directas.[2] Debido a que la oligarquía que gobernaba la República normalmente dominaba la política bancaria, es a menudo difícil determinar dónde terminaba la influencia del Banco y dónde empezaba la de la República.Los reyes de España Fernando e Isabel mantuvieron cuentas en el Banco, como también hizo Cristóbal Colón.Carlos V estuvo fuertemente endeudado con el Banco durante gran parte de su reinado."[6] En el siglo XVII el Banco se involucró fuertemente en el comercio marítimo, y por un tiempo compitió con entidades como la Compañía Holandesa de las Indias Orientales y la Compañía Inglesa de las Indias Orientales.
